1 磺胺類藥物的研究概況
1·1磺胺類藥物的研究曆史
磺胺類藥（yào）物屬於化學合成抗菌藥（yào），均含（hán）有氨苯磺酰胺的基本結構，在醫學和多種（zhǒng）動物的許多感染（rǎn）性疾病防治中具有重要的地位。磺胺類藥物具有抗菌譜廣（guǎng）、可以口服或注射、吸收迅速，有的能通過血腦屏障滲入腦脊液、較（jiào）為穩定、不易變質等優點。一般而言，隻有保持了遊離對位氨基時才（cái）有抗菌活性；氨基端取（qǔ）代（dài）的化（huà）合物須（xū）在體內（nèi）解（jiě）離，放出遊離（lí）氨基（jī），才有抗菌作用；取代磺酰氨基（jī）上的氫原子，可以得到許多抗菌效力更強的磺胺藥。磺胺類藥是三十（shí）年代發現的能有效防治全身性細菌性感染的第一類化療藥物。最先被使用的磺胺藥物是I·G·法（fǎ）本（běn）公司的百浪多息，由G·多馬克（Gerhard Domagk，1895—1964）開始用於治療鏈球菌和葡萄（táo）球菌感染的動物（wù）試驗。多馬克是一位受過專業培養的內科醫生，從探索某些染料（liào）應用於醫學上的可能性這樣觀點出發，開始對染（rǎn）料進行係統的研究。當時有一種新合成的染料，這是（shì）一種桔紅色的化合物，其商品名稱為百浪多息。1932年，多（duō）馬克發現注射這（zhè）種染料對老鼠的鏈球菌感染非（fēi）常有效。1933年多馬克通過非常直接的途徑發現百浪多息的作用對（duì）人（rén）類也是適用的並被試用於臨床。1939年，多馬克由於自己的（de）發明而光榮地獲得了諾（nuò）貝爾醫學或生理學獎。巴斯德研究所的丹尼爾（ěr）·博維特（Daniele Bovet，1907—）認識到並非（fēi）所有（yǒu）百浪多息分子都是獲得明顯（xiǎn）抗菌作用所必需的。博維特等發現該化（huà）合物雖然對試管（guǎn）內的細菌毫無殺傷作用，但在人（rén）體組織中卻能分解成為（wéi）對氨基苯磺酰（xiān）胺。福爾諾（Fourneau）發現對氨基苯磺（huáng）酰胺具有與（yǔ）百浪多（duō）息相同的效（xiào）力，並且該藥物很快投（tóu）入使（shǐ）用。對氨基苯磺酰（xiān）胺（àn）的研製成功，引起了人們對其它各種含磺酰胺基的化合物進行檢驗的（de）熱情。劍橋大學P·法爾茲（Paul Fildes）和 D·D·伍茲（D.D.Woods）對磺胺類藥物作用的方式提出（chū）非議。根據他們的觀察，在試管內對氨基苯（běn）磺酰胺對於從不同的培養基培養出來的生物體具有強弱不同（tóng）的效果。酵母提取（qǔ）物含有抑製（zhì）藥效的的物質。當培養基含酵母提（tí）取物時需要更（gèng）大量的磺（huáng）胺（àn）來殺死細菌。這種作用與把琥珀酸脫氫為富馬酸的過程中，丙二酸對琥珀酸脫氫酶所起的抑製作用是相似的。伍茲發現酵母提取物所含的對氨基苯（甲）酸（PABA）與具有對抗（kàng）作用的對氨基苯磺酰胺極為相似。這（zhè）種對抗作用發（fā）生在生物體需要對氨基苯（甲）酸的生物新陳代謝過程（chéng）中。幾年後，在對（duì）葉酸的研究中發現，對氨基苯（甲）酸（suān）是葉（yè）酸分子（zǐ）的（de）一個組成部分。當存在大量的對氨基苯（běn）磺酰胺時，那些本身具有合成葉酸功能的細菌造酸功（gōng）能就受到（dào）阻礙。某些無害的細菌，還有高等動物需要從（cóng）食物（wù）中攝（shè）取現成的葉酸（suān），因而（ér）不會受到對氨基（jī）苯磺酰胺的傷害。法爾茲提出，設計某些與新陳代謝所需的物質相似的藥物應（yīng）該是可能的。於是很多化學工作者（zhě）公開了（le）這樣一些對抗藥（yào）的作用Pyrathiame能抑製那（nà）些不能合成維生素B1的生物體的生長，泛磺酸對那些需要泛酸的生物體顯示一（yī）種類（lèi）似的對抗作用。總的來說這次（cì）對化學（xué）療法的探討並沒有（yǒu）取得驚人的進（jìn）展，因為微生物有（yǒu）許多獲（huò）得（dé）營養的本領（lǐng），而我們對於它們新陳代謝（xiè）過程（chéng）仍然是所知極少。接著麵臨的（de）問題在於使用某種（zhǒng）藥物後，經常出現在某種（zhǒng）細菌身上不斷增強的免疫力。這是艾利希早已（yǐ）意識到的問題。雖然很容易把易（yì）受影（yǐng）響的菌（jun1）株殺死（sǐ），但具有抵抗能力的細菌能生存下來並取得優勢。在（zài）臨床（chuáng）上現（xiàn）已大部被抗生素（sù）及喹諾酮類藥（yào）取代，但由於磺胺藥有對某些（xiē）感染性（xìng）疾病（如流腦（nǎo）、鼠疫）、具有療效良好，使用方便（biàn）、性質穩定（dìng）、價格（gé）低（dī）廉等優點（diǎn），故在抗感染的藥物中仍占一定地位。此後高效、長效而副作用（yòng）較少的品（pǐn）種陸續出現，而更重要的是甲（jiǎ）氧苄（biàn）胺嘧啶（TMP）的發現，1968年以來與磺胺藥（yào）如（rú）磺（huáng）胺甲基異惡唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）等（děng）合用後，抗菌（jun1）活性明顯（xiǎn）增強，抗菌（jun1）和治療範圍也有增廣。
1·2磺胺類藥物的基本概況（kuàng）
1·2·1結構和分類
磺胺類藥（yào）是人工（gōng）合成的（de）氨（ān）苯磺胺衍生物。氨苯磺胺分子中的磺酰胺基上一個氫原子(R1)被（bèi）雜環取代可得（dé）到口服易（yì）吸收的，用於全（quán）身性感染的磺胺藥（yào）如磺胺嘧（mì）啶，磺胺異噁唑，磺胺甲噁唑等。如將氨（ān）苯碘胺分子中的對位氨基上一個氫原子(R2)取代則可得到口服難吸收的，用於腸道感染的磺胺藥如柳氮（dàn）磺胺吡啶等等。此外，還有外用磺胺藥（yào）如磺胺嘧啶銀等。
1·2·2藥理學特點（diǎn）
多數抗菌藥物在體內的分布情況符合二室模型，藥物先進入血（xuè）供豐富的中央室，然後進入血流緩慢的周（zhōu）邊室。根據血藥濃度和時間的關係可製定藥時曲線，曲（qǔ）線下的總麵積可反映抗菌藥物的吸收情況（利用度）及啄（zhuó）收速度。抗菌藥物主要經腎髒排出（chū），也可經肝髒（zāng）代謝、腸道排（pái）泄、肺呼（hū）出等而被清除。磺胺藥的藥理學（xué）特點是：①抗菌譜廣，對金葡菌、溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌，誌賀菌屬，大腸杆菌、傷寒（hán）杆菌，產氣杆菌及變形杆菌等有良好抗菌活性，此（cǐ）外對少數（shù）真菌，衣（yī）原（yuán）體、原蟲（瘧原蟲和弓形體也有效）；②細菌對各種磺胺藥間有交叉（chā）耐（nài）藥性；③磺胺藥中有可供局部應用，腸道不易吸收及（jí）口服易吸收者，後者吸收完全血藥濃度高，組織分布廣（guǎng）；④磺（huáng）胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁（wù）唑(SMZ)腦膜通透性（xìng）好，腦脊液（yè）內藥（yào）物濃度高；⑤主要經肝（gān）代謝滅活，形成乙酰化（huà）物後溶解度低，易引起血尿（niào），結晶尿及腎髒損害；⑥不（bú）良反應較多，常見有（yǒu）惡（è）心、嘔吐、皮疹、發熱、溶血性貧血，粒細胞減少，肝（gān）髒損害、腎損害（hài）等。磺（huáng）胺藥（yào）0.5p.0，血濃度（dù）範圍(μg/ml) 40～100，血濃（nóng）度峰值到達時間(h) 2～6，血半衰期（h）6～200，蛋白結合率（%）45～98，主要排泄途徑為（wéi）腎和肝，從大便排（pái）出（%）0～8，尿內濃度（μg/ml）150～＞1000，尿內排出（%）30～90，膽汁濃度（血濃度倍數）0.5～1，正常（cháng）時腦（nǎo）脊液濃（nóng）度（占血濃度之%）25～90，炎（yán）症時腦脊液濃度（占血濃度之（zhī）%）35～90，關節腔（qiāng）中濃度（占血濃（nóng）度之%）＞100，胸（xiōng）腹（fù）腔中濃度（占血濃度之%）50～100，乳（rǔ）汁中濃度（占母血濃（nóng）度之%）接近100，胎兒循環中濃度（占母（mǔ）血濃（nóng）度之%）接近100。磺胺藥主（zhǔ）要由腎髒排泄，因此尿中濃度（dù）大多較高，常常高出血濃度數十甚（shèn）至（zhì）數百倍。故常用於處理急性尿路（lù）感染，磺胺藥在堿性尿中的抗菌活性較強，故用以處理尿（niào）路感染時宜同（tóng）時給服碳酸（suān）氫鈉。
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