喹諾（nuò）酮類抗菌藥的研究進展

自（zì） 1962年美國 Sterling－Winthrop研（yán）究所 Lesher等發現第一個喹諾酮類抗菌藥萘（nài）啶酸以來，許多學者致力於研究開發（fā）這類藥物，特別是近十餘年來取得了飛躍進展，某些（xiē）新（xīn）一代喹諾酮的抗（kàng）菌作用與療效可與第三代頭孢菌素媲美。頭孢菌素結構修（xiū）飾中側鏈與（yǔ）尾（wěi）鏈（liàn）由於愈變愈繁，成本也隨之愈來愈高，主核的改造工（gōng）程仍在進行中。因而喹（kuí）諾酮類抗（kàng）菌藥（yào）更加引起各（gè）國重視，形成了競相開（kāi）發之（zhī）勢。現就其研究（jiū）進展（zhǎn）做如下評述。

1.研究概況

第一代（20世紀60年代初）：萘啶酸、惡喹酸、吡咯酸；

第二代（20世紀60年代末至70年代末）；奧索利酸（suān）、西諾沙星、吡呱酸、吡（bǐ）咯米（mǐ）酸；

第三代（20世紀80年代以（yǐ）後（hòu））：按（àn）照藥物（wù）中所含氟基團的數量可分三類：

（1）單氟化物：諾氟沙星（氟呱酸（suān））、環丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙（shā）星、蘆氟沙星、左氧氟沙星；

（2）雙氟化物：洛美沙星、MF－961、PD117－5962－2；

（3）三氟化物：氟羅沙星、托（tuō）氟沙星。

第三代喹諾酮（tóng）類藥物在結構上（shàng）的共同特征是：（1）萘啶環的（de）6位處引入了氟原子；（2）7位上都連有呱嗪環，因而又統稱（chēng）氟（fú）喹諾酮類。並因此結構提高了抗菌活性，增寬了抗菌譜，而且使用方便，成本低廉，療效顯著，不良反應（yīng）小，幾乎適用於臨床常見（jiàn）的（de）各種（zhǒng）細菌感染性疾病。按國際非專用藥名（INN）命名原則，對該類新藥均采用“－oxacin”來（lái）定（dìng）名，以表示它們（men）在藥理方麵的相（xiàng）似性及組群關係。該構詞成（chéng）份在我國音譯為“沙星（xīng）”。至今（jīn）已有16個品種上市，另有十數種進入臨床試驗階段。從發展（zhǎn）的速度來看，喹諾酮合成抗菌藥已超過（guò）生物合成及半合成抗生素，預（yù）計2000年全球年銷售額可達80億美（měi）元。

2藥理特點

21抗菌活（huó）性

對大多數需氧性革（gé）蘭氏陰性菌具有優秀的抗菌活性。某些品種對革蘭氏陽性菌、厭氧菌、分支杆菌（jun1）、軍團菌及衣原體也有（yǒu）良好作用，例（lì）如氧氟沙星、左氧氟沙星等（表1）。

　　抗菌作用特點：隨藥物濃度增加，抗菌作用增強，呈現劑量依（yī）賴性。

氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）是1982年日本（běn）第一製藥株（zhū）式（shì）會社與群馬大學（xué）聯合研（yán）製的（商品名（míng）：泰利必妥）。對革蘭氏陽性菌（jun1）的作用優（yōu）於諾氟沙（shā）星；在革蘭氏（shì）陰（yīn）性菌中，對腸杆菌科細菌的抗（kàng）菌作用與諾氟沙星相似或稍（shāo）強（qiáng），對銅綠假單胞菌的抗菌活性約為諾氟沙星

的1／2，而對其它葡萄糖非發酵性革蘭氏（shì）陰性菌的作用（yòng）都比諾氟（fú）沙星及慶大黴素強。對嗜麥芽假單胞（bāo）菌、惡臭假單胞菌、無（wú）硝不動杆菌的作用比諾氟沙星強4～16倍（bèi）；抗枝原體的作用與四（sì）環素相似。此外，氧氟沙星的藥代動力（lì）學性質明顯地優於諾氟沙星，體內活性也是諾氟沙（shā）星（xīng）的3～5倍。

左氧（yǎng）氟沙星閃(levofloxacin，LVLX）是1991年由日本第一製藥株式會社開（kāi）發成功的（商品名：可樂必妥）。其結構為氧氟沙（shā）星（xīng）的左旋光學異構體，而氧氟（fú）沙星為（wéi）左旋（xuán）型異構體與（yǔ）右旋異構體組成（chéng）的消旋混合物。由（yóu）於左旋異構（gòu）體比右旋異構體的抗菌活性強8一128倍，所以（yǐ）左氧（yǎng）氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星強2倍，臨床使用劑量為氧（yǎng）氛沙星的1／2。左氧氟沙星除對革蘭氏陽性（xìng）、革蘭（lán）氏陰性臨床常見致病（bìng）菌具（jù）有較強的抗菌活性外，對衣原（yuán）體、枝原體、軍（jun1）團菌及結構菌亦有較強（qiáng）的（de）殺滅作用。據日本國內統計，1998年左氧（yǎng）氟沙星在抗（kàng）感染藥物的銷（xiāo）量中位居第一位。我國（guó）浙江醫藥股份有限（xiàn）公司新昌製藥廠1997年全亞（yà）洲第一家上市了乳（rǔ）酸左氧氟沙星注射液（商（shāng）品名“來立信注射液”）。

2．2自然耐藥頻率

細菌對（duì）該類藥自然耐藥頻率低，無質粒介導間（jiān）的耐藥性發生。相反，在（zài）體內或體外的適當環境中，該藥可使細菌的質粒破損。

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